Çocuk sahibi olamayan çiftlerde sperm sağlığındaki bozukluklar önemli rol oynar. Bunun çok çeşitli nedenleri olabilir. Eğer sorumlu bozukluk bulunursa, başarıyla tedavi edilmesi de mümkün olur. Bu anlamda 3 önemli bilimsel gerçek vardır:
Çocuk sahibi olamayan çiftlerde sperm sağlığındaki bozukluklar önemli rol oynar. Bunun çok çeşitli nedenleri olabilir. Eğer sorumlu bozukluk bulunursa, başarıyla tedavi edilmesi de mümkün olur. Bu anlamda 3 önemli bilimsel gerçek vardır:
İşte bu üç faktör arasındaki ilişkiye dayanılarak, çocuk sahibi olamayan çiftlerde spermin tedavisine yönelik uygulamalar da kullanılmaya başlanmıştır. Aşağıda buna ait elimizde bulunan veriler özetlenmiştir.
Erkeklerde sperm yapımının düzenlenmesinden sorumlu 2 temel hormon vardır: FSH ve testosteron. FSH beyinde, hipotalamus bölgesinde yapılır ve kan yoluyla testislere ulaşır. Testislerde de Sertoli hücreleri üzerindeki reseptörlerine bağlanarak, sperm yapımını sağlar. Testosteron ise testislerdeki Leydig hücrelerinde yapılır. Bunu da yine beyinde hipotalamustan salgılanan LH hormonu uyarır. Ancak gerek FSH’nın gerekse testosteronun salgılanmasında çok önemli rol oynayan bir diğer hormon da estradioldür. Bir östrojen olan estradiol vücutta büyük oranda yağ dokusunda aromataz enzimi aracılığıyla testosterondan yapılır.
Estradiol esasen kadınlık hormonu olarak bilinse de, erkeklerde sperm üretiminde önemli rolü vardır. Testislerde Sertoli hücreleri, Leydig hücreleri ve sperm hücreleri üzerinde bulunan reseptörlerine bağlanarak sperm üretimine katkıda bulunur. Estradiol reseptörlerinin bloke edilmesi durumunda spermatogenezin bozulacağı ve infertilite gelişeceği gösterilmiştir (Kathrins 2016).
Son yıllarda estradiolün serbest oksijen radikalleri (ROS) üzerinden spermde oksidatif strese yol açtığı ve bu yolla da DNA hasarlarını artırdığı gösterilmiştir. Gerçekten de, beta-estradiol ve estradiol benzeri ürünlerin ROS üzerinden oksidatif hasara ve bunun da DNA hasarına yol açacağı bilimsel çalışmalardan anlaşılmıştır (Cemeli 2004). Estradiolün özellikle mitokondride hidrojen peroksid üretimini artırarak bu etkisini gösterdiği bilinmektedir (Felty 2005). Dolayısıyla anti-östrojenlerin, DNA hasarlarının tedavisinde kullanılması gündeme gelmiştir.
Her ne kadar bazı çalışmalar estradiolün oksidatif stresten koruyucu mekanizmaları aktive eden antioksidan özelliği de bulunabileceğini göstermiş olsa da, estradiol bu sırada hidroksile olarak ROS üreten sistemleri aktive eden metabolitlerine dönüşmekte ve neticede tam aksine oksidatif strese katkıda bulunmaktadır (Bekesi 2000, Nilsen 2008).
Anti-östrojen (anti-estradiol) olarak da bilinen 2 önemli ürün Klomifen sitrat ve Tamoksifen sitrattır. Aslında bunların etkisi doğrudan estradiol yapımını baskılamak yoluyla olmaz. Seçici östrojen reseptör düzenleyicisi olarak etki gösterirler (SERM; selective estrogen receptor modulators). Çünkü farklı dokularda uyarıcı ya da baskılayıcı şekilde davranarak dokuya özgü azalmış ya da artmış östrojen benzeri cevabın ortaya çıkmasına neden olurlar (Mancini 2013).
Örneğin Tamoksifen’in güçlü bir antioksidan etkisi olduğu ve spermleri oksidatif stresten koruduğu gösterilmiştir (Nada 2014). Bunun en çarpıcı kanıtı da spermde SDH aktivitesini, ATP miktarını ve MMP miktarını artırmasıdır (Guo 2015). SDH mitokondri membranında yapılır ve enerji metabolizmasında görevi vardır. ATP de mitokondride üretilir ve spermin hareket ya da dölleme gibi fonksiyonlarında yakıt kaynağı olarak görev yapar. MMP ise ATP yapımında kullanılır. İşte spermde oksidatif stres artınca, bu 3 maddede azalma olur. Tamoksifen verildiğinde bunların yeniden normale döndükleri gösterilmiştir. Tamoksifen’in L-karnitin ile birlikte kullanılması durumunda antioksidan etkisinin daha da arttığı gösterilmiştir (Nada 2014).
Tamoksifen ve metaboliti olan 4-hydroksitamoksifen güçlü bir antioksidandır. Serbest oksijen radikallerinin hücre membranında yarattığı lipid peroksidasyonunu önleyici etkileri vardır (Custodio 1994). Benzer şekilde bir anti-östrojen olan Klomifen sitratın da erkekte güvenle kullanılabileceği gösterilmiştir (Chandrapal 2016).
CoenzimQ enzimi oksidatif stresi önleyici bir etkiye sahiptir. Bunu artıran önemli bir hormon ise FSH’dır. Tamoksifen gibi klomifen sitratın da FSH artırıcı etkisi bilinmektedir (Kaminetsky 2013). Dolayısıyla Klomifen ve Tamoksifen, FSH uyarıcı tesirleri ile bu enzimi artırıp, DNA hasarlarını azaltıcı bir etki gösterebilirler (Mancini 2005, Mancini 2013). Klomifen sitratın antioksidanlarla birlikte kullanılmasının gebelik oranlarını yaklaşık 3 kat artırdığı görülmüştür (Ghanem 2010). Klomifen uzun yıllardır erkek infertilitesinin tedavisinde kullanılan bir ajandır (Ross 1980). Hipotalamusta östrojen reseptörlerini inhibe ederek gonadotropin (FSH ve LH) sekresyonunu artırır (Goldstein 2000). Bu yönüyle testosteron eksikliğinde kullanılabileceği bildirilmiştir (Guay 1995).
Östrojen hormonunun oksidatif stresteki önemi göz önüne alındığında, DNA hasarlarının tedavisinde anti-östrojenlerin başarılı sonuçlar vereceği anlaşılmaktadır. Yine de bunu kanıtlamak için geniş çaplı çalışmalara ihtiyaç olduğu açıktır.
Cemeli E, Schmid TE, Anderson D. Modulation by flavonoids of DNA damage induced by estrogen-like compounds. Environ Mol Mutagen. 2004;44(5):420-6.
Chandrapal JC, Nielson S, Patel DP, Zhang C, Presson AP, Brant WO, Myers JB, Hotaling JM. Characterising the safety of clomiphene citrate in male patients through prostate-specific antigen, haematocrit, and testosterone levels. BJU Int. 2016 May 25.
Custódio JB, Dinis TC, Almeida LM, Madeira VM. Tamoxifen and hydroxytamoxifen as intramembraneous inhibitors of lipid peroxidation. Evidence for peroxyl radical scavenging activity. Biochem Pharmacol. 1994 Jun 1;47(11):1989-98.
Felty Q, Xiong WC, Sun D, Sarkar S, Singh KP, Parkash J, Roy D. Estrogen-induced mitochondrial reactive oxygen species as signal-transducing messengers. Biochemistry. 2005 May 10;44(18):6900-9.
Ghanem H, Shaeer O, El-Segini A. Combination clomiphene citrate and antioxidant therapy for idiopathic male infertility: a randomized controlled trial. Fertil Steril. 2010 May 1;93(7):2232-5.
Goldstein SR, Siddhanti S, Ciaccia AV, Plouffe L Jr. A pharmacological review of selective oestrogen receptor modulators. Hum Reprod Update. 2000 May-Jun;6(3):212-24.
Guay AT, Bansal S, Heatley GJ. Effect of raising endogenous testosterone levels in impotent men with secondary hypogonadism: double blind placebo-controlled trial with clomiphene citrate. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Dec;80(12):3546-52.
Guo L, Jing J, Feng YM, Yao B. Tamoxifen is a potent antioxidant modulator for sperm quality in patients with idiopathic oligoasthenospermia. Int Urol Nephrol. 2015 Sep;47(9):1463-9.
Kaminetsky J, Werner M, Fontenot G, Wiehle RD. Oral enclomiphene citrate stimulates the endogenous production of testosterone and sperm counts in men with low testosterone: comparison with testosterone gel. J Sex Med. 2013 Jun;10(6):1628-35.
Mancini A, De Marinis L, Littarru GP, Balercia G. An update of Coenzyme Q10 implications in male infertility: biochemical and therapeutic aspects. Biofactors. 2005;25(1-4):165-74.
Mancini A, Raimondo S, Persano M, Di Segni C, Cammarano M, Gadotti G, Silvestrini A, Pontecorvi A, Meucci E. Estrogens as antioxidant modulators in human fertility. Int J Endocrinol. 2013;2013:607939. doi: 10.1155/2013/607939.
Nada EA, El Taieb MA, Ibrahim HM, Al Saied AE. Efficacy of tamoxifen and l-carnitine on sperm ultrastructure and seminal oxidative stress in patients with idiopathic oligoasthenoteratozoospermia. Andrologia. 2015 Sep;47(7):801-10.
Nilsen J. Estradiol and neurodegenerative oxidative stress. Front Neuroendocrinol. 2008 Oct;29(4):463-75.
Ross LS, Kandel GL, Prinz LM, Auletta F. Clomiphene treatment of the idiopathic hypofertile male: high-dose, alternate-day therapy. Fertil Steril. 1980 Jun;33(6):618-23.