Prof.Dr. Volkan BALTACI Prof.Dr. Kaan AYDOS
Yakın tarihli çalışmalara göre FSHβ ve FSH-R genlerindeki mutasyonları tarayarak FSH hormonu ile ilişkili bozuklukların moleküler olarak tanınmaları mümkündür. Erkek hastadan alınan kan örneğinde böylesi bir tarama yapmak hastaya verilen tedavinin etkili olup olmayacağını yani hastanın tedaviden yarar görüp göremeyeceğinin öngörülmesini sağlayacaktır.
Follikül Stimüle edici Hormonu (FSH) hipofiz bezinden salgılanan ve doğrudan yumurtalıklar üzerine etki eden bir hormondur; kadında yumurta, erkekte ise sperm gelişimini sağlar. Erkek infertilitesinin değerlendirilmesinde FSH hormonuna bakılması rutin bir değerlendirmedir. Ancak moleküler tıp alanındaki çalışmalar göstermiştir ki, sadece FSH seviyesinin ölçülmesi bu hormon ile ilgili olarak sperm yapımı hakkında yeterli bir değerlendirme sağlamamaktadır.
FSH hormonu üretiminden sorumlu genin ve özelliklede FSHβ alt biriminin analiz edilmesiyle bu genlere ait bazı bozuklukların (mutasyonlar) ve varyasyonların (polimorfizimler) sperm yapımının bozulmasına hatta azoospermiye yol açtıkları ortaya konulmuştur. Diğer yandan FSH hormonu reseptör genine (FSH-R) ait değişiklikler de sperm yapımının bozulmasına yol açan sebepler arasında bulunmaktadır.
Yakın zamanda hayvan modellerinde FSHβ ve FSH-R genlerinin inaktive edilmesi sonucu FSH hormon düzeyine etkileri ortaya konmuştur. Benzer fenotipik etkiler kısıtlı bir hasta grubunda FSHB ve FSH-R genlerinde oluşan mutasyonlar sonucu da gözlemlenmiştir.
Yapılan çalışmaların sonucuna göre özellikle FSHβ mutasyonları hastalarda azoospermi ile sonuçlanmaktadır. FSHβ geninde bu güne dek bildirilen mutasyonlar gende üçüncü ekzonda tespit edilmiştir. Bu bölgedeki mutasyonlar düzgün çalışan FSH proteininin oluşmasına engel teşkil edecek türde mutasyonlardır.
Siegel et al (2013): TheMolecularBasis of ImpairedFollicle-StimulatingHormoneAction: EvidenceFrom Human Mutations and Mouse Models. Reproductive Sciences, 20(3) 211-233.
Allen et al. (2003): A novelloss of functionmutation in exon 10 of the FSH receptor gene causing hypergonadotrophic hypogonadism: clinical and molecular characteristics. Hum Reprod;18(2):251-256.
Berger et al (2005): Clinical and hormonal features of selective follicle stimulating hormone (FSH) deficiency due to FSH beta-subunit gene mutations in both sexes. Fertil Steril; 83(2):466-470.
FSH HORMON VE RESEPTÖR BOZUKLUKLARININ TEDAVİDE YOL GÖSTERİCİ ROLÜ VARDIR
FSH hormonu ile tedavi edilen erkeklerde her zaman olumlu sonuç alınamamakta. Oysa bu hormonlar sperm üretiminden sorumludur. İşte burada sorun tedaviye uygun hastanın seçilememesinden kaynaklanmakta. Eğer hangi erkekte hormon verilmesinin sperm yapımını uyaracağını önceden bilebilsek, tedavide gerek etkinlik gerekse maliyet bakımından önemli bir yarar elde edebilirdik.
FSH hormonu testislerde sperm yapımını ayarlayan bir hormondur. Eksikliği ya da yanlış çalışması, sperm üretimini de bozacaktır. Aslında bunun eksikliği ya da bozuk üretimi teorik de olsa önceden beri bilinmekteydi ama klinikte hastaların tanısında rutin test olarak kullanılmasına ancak yeni başlanmaktadır. Normal ya da bozuk gelmesine göre hasta da FSH yükseltici tedaviye alınır. Eğer doğru tanı konursa, tedaviye güvenle uzun süre devam edilebilir.
1. FSH YÜKSEK ERKEKLERİN TEDAVİSİNDE ÖNEMİ: FSH supresyon tedavisi
Follikül Stimüle edici Hormon (FSH) normal sperm üretimi için gerekli olan bir hormondur. Bunun düşük olduğu olgularda genellikle sperm sayısı da sıfıra kadar düşer. Gerçekten de, azoospermik erkeklerin bir kısmında serum FSH düzeyi normalin altında bulunur. Bunlarda düzenli ve kontrollü FSH hormon tedavisi gerek ejakulatta gerekse testislerde TESE ameliyatı ile olgun sperm hücreleri bulunmasını sağlar.
Ancak asıl sorunlu olan olgular, sperm üretiminin bozulduğu ama serum FSH düzeyinin de yükseldiği erkeklerdir. Tedavisi en güç olan olgular da zaten bunlardır. Genellikle herhangi bir tedavi verilmeksizin TESE ameliyatı ile testislerde sperm aranması önerilir. Bunlarında ortalama üçte birinde olgun sperm elde edilerek tüp bebekte kullanılır.
Oysa yakın tarihli araştırmalar böyle erkeklerde önceden tedavi verilmesinin, sperm üretimini artırabileceğini göstermiştir. Bunların tedavisinin dayandığı prensip, önce yüksek olan FSH hormonunu düşürmek ve daha sonra dışarıdan verilen FSH ile sperm üretiminin uyarılmasıdır.
İtalya’da Padova Üniversitesi’nden bir grup araştırıcı FSH’sı normalden çok yüksek bulunan erkeklerde önce GnRH analoğu ilaçlarla FSH’yı düşürmeyi denediler. Daha sonra da rekombinan FSH kullanarak, yeniden FSH düzeyini normal sınırlar düzeyine getirdiler. Tedavi toplam 4 ay sürdü. Bu süre içerisinde olguların %7’sinde doğal yolla gebelik görülürken geri kalanlarının %27’isnde tüp bebek neticesi gebelik elde edildi. Topluca değerlendirildiğinde tedaviye alınan çiftlerin ortalama üçte birinde, yani %32’sinde gebelik sağlanmış oldu (Foresta 2009).
Bu da göstermektedir ki, sperm sayısı azalmış ve FSH hormonu yüksek erkeklerde tedavi ile endojen FSH düşürülerek yerine dışarıdan FSH verilmesi en azından üçte birinde gebelikle sonuçlanabilecektir. Bu sırada testosterondaki düşmeler ve buna bağlı yan etkiler hCG/LH tedavisi ile önlenebilir.
Bu tedavinin spermlerde düzelme yapması, yüksek FSH’nın testislerde FSH reseptörlerinde duyarsızlaşmaya neden olmasına dayandırılmaktadır. Gerçekten de deneysel araştırmalar, aşırı yüksek FSH hormonunun reseptör düzeyinde bozulma yaparak sperm üretimini bozacağını ortaya koymuştur (Gnanaprakasam 1979; Themmen 1991). Dolayısıyla, eğer FSH düşürülürse, reseptörlerdeki baskı ortadan kalkacak ve sperm üretimi de normale dönecektir. İnsanlarda da yüksek FSH’nın testislerde baskılayıcı etkide bulunacağı, bunun giderilmesini takiben dışarıdan FSH verilerek gerek moleküler gerekse klinik düzeyde düzelme olacağı açık olarak gösterilmiştir (Foresta 2004).
Yüksek FSH’ya rağmen sperm üretiminin artmamasının bir diğer teorik nedeni ise, endojen FSH’daki moleküler bir bozukluk olabilir. Bu durumda ne kadar yükselirse yükselsin, vücudun salgıladığı moleküler yapısı bozuk FSH hormonu sperm üretimini uyaramayacaktır. Eğer vücudun salgıladığı FSH’yı baskılayarak sıfıra kadar düşürüp, yerine dışarıdan sağlam FSH hormonu verirsek, sperm üretimi yeniden başlayabilir. Bu olasılık klinik çalışmalarda gösterilmemiş olmakla birlikte, dolaylı çalışmalar bu yönde bir mekanizmayı doğrular niteliktedir. FSH hormonunu kodlayan genlerin mutasyonu ya da polimorfizimi, bu hormonda da moleküler düzeyde bozulma yapabilir. Bozuk hormonunu sperm yapımını uyarıcı etkisi de yetersiz kalırsa, kanda FSH düzeyi yüksek de olsa, sperm üretimi olmayacak ve hastada sperm değerleri düşük çıkacaktır. İşte bu durumda, bozuk FSH’nın baskılanıp yerine dışarıdan sağlam FSH verilmesi sperm üretimini başlatmaya yetebilir.
2. FSH NORMAL OLAN ERKEKLERDE ROLÜ: FSH-Reseptör gen polimorfizim teşhisi ve klinik önemi
Bazı erkeklerde sperm değerleri önemli derecede düşmüş olmasına rağmen kanda FSH hormon ölçümleri normal sonuç verebilir. Normalde kanda yeterli düzeyde bulunan FSH’nın, sperm üretimini de sağlamasını bekleriz. Oysa tam tersi, sperm sayısı ve kalitesi ciddi derecede bozuk çıkmıştır. FSH hormonunun neden etkisiz kaldığını araştıran bir grup araştırıcı bunun, FSH’nın kapısını çaldığı Sertoli hücreleri üzerindeki alıcıların, yani reseptörlerin eksikliğinden kaynaklandığını gösterdiler. Normalde sperm üretimi testisler içinde, her biri yaklaşık 70 cm boyunda, seminifer tubül denilen borucuklar içerisinde yapılır. Bu borucukların duvarlarında olgunlaşan sperm hücreleri lümen içindeki sıvıya dökülerek sıvıyla birlikte testis dışına taşınırlar.
İşte, Sertoli hücreleri testis içerisinde, seminifer tubüllerin duvarında yerleşmiş olup sperm serisi hücreleri besleyen, destekleyen hücrelerdir. Sperm hücreleri dış dünyaya sadece ve sadece Sertoli hücreleri ile açılabilirler. Beslenmelerini de yine bu hücrelerden sağlamak zorundadırlar. Beynin hipofiz bölgesinden salgılanan FSH hormonu kan yoluyla Sertoli hücrelerine gelerek bunları uyarır. Bu uyarı olmazsa, sperm üretimi de aksar. Oysa bazı erkeklerde Sertoli hücreleri FSH hormonunu tanımaz, hormonun uyarılarına cevap vermez, bir bakıma kapılarını kapatır. Bunun nedeni Sertoli hücrelerinin FSH ile temas eden bölgelerini yapan genlerin eksikliğidir. Genler eksik olunca, FSH hormonu hücreye girecek kapı bulamaz, içeri giremeyince de Sertoli hücresi çalışamaz ve spermleri besleyemez. Neticede sperm üretimi bozulur.
Araştırmalar böyle olgularda dışarıdan FSH hormonu vermekle sperm üretiminin normale döneceğini ortaya koymuştur (Selice 2011). Gerçekten de, FSH reseptörünü kodlayan 2 numaralı kromozomlarında bazı genlerin yer değiştirmesi neticesi “polimorfizim” denilen bir genetik bozukluğa sahip erkeklerde FSH hormon tedavisi sperm değerlerinde belirgin düzelme sağlamakta, gebe kalma şansını artırmaktadır. Bu hastaların klinik özellikleri, sperm sayı ve/veya hareketi bozulmuş, ama serum FSH düzeyleri normal olan erkeklerdir. Sperm değerleri bozulmuş erkeklerde FSH reseptör genine ait bozuklukların saptanması, son yıllarda dikkat çeker bir seviyeye gelmiştir (Collodel 2013, Valenti 2013). Netice olarak, sperm değerleri bozulmuş olan erkeklerde, önce FSH reseptör geninde polimorfizim araştırması yapılıp bozukluk bulunması durumunda en az 3 ay süreyle dışarıdan FSH hormonu verilerek sperm sayı ve motilitesi iyileştirilebilir.
3. FSH DÜŞÜK ERKEKLERDE ROLÜ: FSH gen polimorfizim teşhisi ve klinik önemi
FSH hormonu testislerde sperm yapımından sorumlu bir hormondur. Eğer kan seviyesi düşük ise, sperm üretimi de bozulur. Bu hormonun enjekte edilmesi ile testislerde sperm üretimi de sağlanabilir. Ancak bu tedavi her erkekte başarılı sonuç vermemekte.
Araştırmalar, eğer FSH hormonundaki düşüklük genetik kaynaklı ise, tedaviden de o derece yüz güldürücü sonuç alınabileceğini ortaya koymuştur. Çünkü genetik bozukluk neticesi hormon yeterli düzeyde yapılamamakta, kan seviyesi düşük kalmaktadır. Buda neticede sperm üretiminde yetersizliğe yol açar. Diğer yandan, bozuk genetik kodlama ile yapılmış olan FSH hormonu da fonksiyon bozukluğu gösterebilir ve bozuk yapılı hormonun sperm üretimini destekleme gücü azalır. Gerçekten de, FSH (beta subünit) yapımında görevli genleri yapan nükleotidlerde polimorfizim denilen bir yer değişikliği gelişmişse, bu olgular FSH hormonu tedavisinden anlamlı derecede fayda görebilmektedir.
Eğer FSH hormonu düşük bir erkekte FSHB -211 TT gentip yapısı bulunduğu ortaya konursa, FSH tedavisinden de fayda göreceği anlaşılır ve güvenle tedaviye geçilebilir (Ferlin 2011). Dışarıdan verilen sağlam yapılı FSH hormonu ile tedavi neticesinde de büyük kısmında gerek sayı ve motilite gerekse kalite bakımından sperm değerleri düzelmektedir. Aslında bu bozukluk az olmayıp olguların dörtte birinde mevcuttur. İşte, hormon tedavisi başlanmadan önce erkeğin bu yönden araştırılması önemlidir.
Kaynaklar
Collodel G, Cantara S, Di Cairano G, Moretti E, Taglianetti S, Pacini F. Alterations of the FSH and LH receptor genes and evaluation of sperm ultrastructure in men with idiopathic hypergonadotropic hypogonadism. J Assist Reprod Genet. 2013 Sep;30(9):1101-8.
Ferlin A, Vinanzi C, Selice R, Garolla A, Frigo AC, Foresta C. Toward a pharmacogenetic approach to male infertility: polymorphism of follicle-stimulating hormone beta-subunit promoter. Fertil Steril. 2011 Dec;96(6):1344-1349.
Foresta C, Selice R, Moretti A, Pati MA, Carraro M, Engl B, Garolla A. Gonadotropin administration after gonadotropin-releasing-hormone agonist: a therapeutic option in severe testiculopathies. Fertil Steril. 2009 Oct;92(4):1326-32.
Foresta C, Bettella A, Spolaore D, Merico M, Rossato M, Ferlin A. Suppression of the high endogenous levels of plasma FSH in infertile men are associated with improved Sertoli cell function as reflected by elevated levels of plasma inhibin
B. Hum Reprod. 2004 Jun;19(6):1431-7.
Gnanaprakasam MS, Chen CJ, Sutherland JG, Bhalla VK. Receptor depletion and replenishment processes: in vivo regulation of gonadotropin receptors by luteinizing hormone, follicle stimulating hormone and ethanol in rat testis. Biol Reprod. 1979 Jun;20(5):991-1000.
Selice R, Garolla A, Pengo M, Caretta N, Ferlin A, Foresta C. The response to FSH treatment in oligozoospermic men depends on FSH receptor gene polymorphisms. Int J Androl. 2011 Aug;34(4):306-12.
Themmen AP, Blok LJ, Post M, Baarends WM, Hoogerbrugge JW, Parmentier M, Vassart G, Grootegoed JA. Follitropin receptor down-regulation involves a cAMP-dependent post-transcriptional decrease of receptor mRNA expression. Mol
Cell Endocrinol. 1991 Jul;78(3):R7-13.
Valenti D, La Vignera S, Condorelli RA, Rago R, Barone N, Vicari E, Calogero AE. Follicle-stimulating hormone treatment in normogonadotropic infertile men. Nat Rev Urol. 2013 Jan;10(1):55-62.